最新研究发现，利拉鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂，能够穿越血脑屏障，针对特定神经元，抑制食欲，从而实现持久的减肥效果。

在《临床研究杂志》上发表的一项研究中，研究团队采用了多种先进的体内、体外和离体实验方法，揭示了利拉鲁肽在减肥方面的作用机制，这在科学界尚属首次。

利拉鲁肽是一种新型的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物，主要用于抗肥胖和治疗2型糖尿病(T2D)，之前已有研究表明其能显著帮助患者减轻体重。然而，其具体的作用机制及与大脑的关系仍未完全阐明。

当前的研究显示，利拉鲁肽与产生GLP-1的神经元之间存在区域特异性的相互作用。尽管利拉鲁肽能够激活大脑中的GLP-1受体，但其减肥效果与后脑、后脑区、迷走神经及室旁核的GLP-1R活性并无直接关联。虽然在这些区域观察到了GLP-1R的活性，但它们并不是减肥的主要介质。相反，GLP-1R在特定的下丘脑区域，尤其是弓状核(ARC)，是利拉鲁肽被大脑吸收所必需的。

研究结果还表明，ARC中与利拉鲁肽结合的神经元表达可卡因和安非他明调节转录物(CART)及propropiomanocortin (POMC)，尽管POMC的表达不受利拉鲁肽治疗的影响。这些表达CART的ARC神经元上的GLP-1R能够抑制食欲，从而导致显著且持久的体重减轻。

利拉鲁肽减肥靶点的鉴定

背景

超重和肥胖（身体质量指数[BMI]分别≥25和30 kg/m2）是全球普遍存在的公共卫生问题，其发病率正在迅速上升。据估计，到2022年，12.5%的人口将患有肥胖症，与1990年相比，成人肥胖报告翻了一番，青少年则翻了两番。

体重过重与多种合并症相关，包括糖尿病、心血管疾病(cvd)、癌症、肠道代谢失衡以及对病原体感染的易感性增加。

尽管经过数十年的深入研究，旨在确定或开发有效的减肥治疗方法，但支撑食欲和能量代谢的分子机制依然复杂，尚未完全理解。

神经生理学和药物治疗的最新进展促成了外周肽（肠促胰岛素）激素的发现，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胃抑制肽(GIPs)。

这些胰岛素最初是作为抗糖尿病干预措施开发的，并在临床中显示出长期减肥的效果。然而，它们对食欲控制和糖稳态相关的大脑功能的影响程度仍然难以捉摸。

阐明GLP-1及其类似激素调节体重减轻的途径和过程，可能为肥胖的新型治疗干预提供微调和进化的机会，预计到2035年将影响全球一半以上的人口。

关于这项研究

本研究利用先进的体外、体内和离体实验，探讨利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂）显著降低使用者体重和食欲的机制。

实验方法包括手术模型，如膈下迷走神经脱指(SDA)、后脑区(AP)特异性消融和室旁核(PVN)病变，所有实验均在Sprague-Dawley (SPDR)大鼠身上进行。

此外，还进行了exendin（GLP-1R激动剂）测定（中枢和外周给药）、mRNA中枢神经系统(CNS)分析、免疫组织化学和荧光标记利拉鲁肽测定。

总之，这些方法用于确定利拉鲁肽在特定大脑区域的区域特异性摄取，并评估GLP-1R激动剂如何调节与食欲控制相关的神经元通路。电生理实验进一步证明，GLP-1R激活导致POMC神经元去极化，并通过GABA能信号介导NPY/AgRP神经元的抑制，从而解释了饥饿信号的抑制。

最后，双原位杂交和电生理学研究（在纯合子Npy-hrGFP C57BL/6J背景雄性小鼠中）用于鉴定利拉鲁肽增强脑通路的相关基因序列，以及在这种和类似GLP-1R激动剂存在下神经冲动的差异传递（可能与食欲和饱腹感有关）。利拉鲁肽的标准剂量为200 μg/kg，每日皮下注射。

研究结果

观察到利拉鲁肽治疗在14天内使SPDR体重增加减少10%。然而，对AP和迷走神经神经元的研究显示，药物（利拉鲁肽）的食欲降低作用不依赖于这些细胞中的GLP-1R。事实上，这些区域显示GLP-1R活性，但利拉鲁肽对减肥的影响是在其他地方介导的。相反，饮食诱导肥胖（DIO）大鼠实验（28天）显示，利拉鲁肽调节ARC神经元中CART和POMC的神经元表达，CART水平升高，但POMC表达不变。荧光探针实验显示外周给药利拉鲁肽穿过血脑屏障（BBB）直接进入大脑，主要靶向ARC中的神经元。

电生理学研究进一步发现，GLP-1激动剂如利拉鲁肽通过GABA信号抑制NPY/AgRP神经元的活性，从而抑制饥饿相关冲动。

结论

本研究揭示了利拉鲁肽在治疗肥胖小鼠时减肥效果的新机制和转录组学途径。它强调了外周利拉鲁肽穿越血脑屏障并特异性靶向下丘脑ARC细胞的能力，从而引起明显的食欲抑制和随后的体重减轻。

此外，该研究表明，尽管利拉鲁肽影响POMC和NPY/AgRP神经元，但其减肥效果主要是由CART信号传导和GABA介导的饥饿通路抑制所驱动。

虽然还需进一步研究以评估该药物及类似GLP-1R激动剂的副作用，但这些发现为开发下一代抗增重疗法奠定了基础。

利益冲突

诺和诺德上市利拉鲁肽用于糖尿病治疗。几位作者是诺和诺德的全职员工，持有少量股份。此外，两位作者为诺和诺德提供咨询并获得研究资金，而另一位则担任顾问。